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科研进展

水生所研究证实新溴代阻燃剂TBPH干扰雄激素受体信号通路并导致雄性生殖功能障碍

发表日期:2024-01-03付凯玉来源:水生生物研究所放大 缩小

  四溴邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(TBPH)作为五溴联苯醚(Penta-BDEs)的替代品,是应用最广泛的新溴代阻燃剂之一。前期研究表明,TBPH的结构类似物邻苯二甲酸双(2-乙基己基)(DEHP)主要表现为抗雄激素效应。然而,目前TBPH对雄性生殖功能的影响及作用机制尚不明确。针对以上问题,中国科学院水生生物研究所周炳升团队通过基于计算机模拟(in silico)、离体暴露(in vitro)、体外暴露(ex vivo)和活体暴露(in vivo)等手段的整合毒性测试体系,系统评价了TBPH对雄激素受体(AR)信号通路及雄性生殖功能的影响。该研究成果发表在环境科学领域权威期刊Environmental Science & Technology 

  首先,研究团队通过分子对接探索了TBPHAR的相互作用,发现TBPHAR具有较高的结合能力;接着采用重组酵母测试证实,TBPH单独暴露不能影响AR介导的报告基因的表达,但与AR的激动剂DHT共暴露时,可以显著抑制DHT诱导的报告基因的表达。上述结果证实TBPH可以与AR结合,并抑制AR介导的信号通路,从而表现出抗雄激素效应(图1 

1 ATBPHAR的对接构象;(BTBPH抑制DHT诱导的报告基因表达

  随后,研究人员通过离体暴露发现,TBPH可显著抑制Leydig 细胞的增殖以及细胞内雄激素的产生。将正常雄性斑马鱼的精子于体外暴露于TBPH之后,精子的总运动活力和向前运动活力均显著降低(图2)。上述结果证实,TBPH可以影响雄性生殖细胞的功能,降低精子的运动活力。 

2 TBPHLeydig 细胞(A)增殖和(B)雄激素生成的影响;TBPH体外暴露对(C)精子总活力和(D)向前运动的影响

  最后,研究人员通过活体暴露实验证实,环境相关浓度的TBPH暴露可显著抑制雄鱼的求偶行为和精子活力,并导致子代的孵化率、存活率和体长均显著降低;进一步通过HPG轴相关基因转录谱及荧光免疫染色研究发现,TBPH的雄性生殖毒性主要与大脑中AR受体的表达抑制有关。以上结果进一步证实,TBPH通过AR受体介导的途径引起雄性生殖毒性。 

3 TBPH对(AHPG轴基因转录谱和(B)端脑AR表达的影响

  上述研究结果有助于进一步了解TBPH的生殖毒性及其潜在机制,并提示TBPH可能对水生生物及人体生殖健康造成潜在危害。相关成果发表于Environmental Science & Technology杂志,付凯玉博士、华江环副教授为论文的共同第一作者,杨丽华青年研究员和李瑞雯高级工程师为论文的共同通讯作者,该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。文章链接:https://doi.org/10.1021/acs.est.3c07129 

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