神经发育障碍性疾病（如自闭症）的发病率在世界范围内呈现不断攀升的趋势。中国自闭症患者中，青少年患者的比例高达20%，并以每年20万患者的速度增加。根据个体遗传背景的不同，患者表现出不同程度的神经系统功能异常，如智力、语言、行为、发育延迟以及颜面部发育缺陷等。但是，由于目前缺乏对相关疾病病因的深入认知，临床上尚无有效的治疗手段。 

　　功能依赖性神经保护蛋白（Activity-dependent neuroprotective protein，ADNP）是一种广泛表达在大脑的转录因子。ADNP突变会引发一种非常罕见的神经发育障碍疾病——Helsmoortel-VanDerAa综合症。同时，ADNP也是突变频率最高的自闭症易感基因之一。然而，ADNP突变的致病机制尚不清楚。利用小鼠胚胎干细胞和斑马鱼作为体外和在体模型，中国科学院水生生物研究所首次揭示了ADNP在神经诱导和分化中的关键作用。 

　　水生所孙玉华研究员团队发现，在小鼠胚胎干细胞朝神经诱导分化过程中，ADNP缺失显著抑制神经前体细胞的诱导和分化（图1）。 

　　 图1: ADNP缺失抑制神经前体细胞的分化 

　　通过蛋白质组学互作分析，发现ADNP与WNT信号关键因子β-catenin互作。进一步研究发现，在胚胎干细胞朝神经前体细胞分化的过程中，两者主要在细胞质中共定位，提示ADNP可能在细胞质中调控β-catenin的稳定性。蛋白质竞争性实验发现：ADNP通过与AXIN1-APC竞争性结合β-catenin的犰狳序列，抑制蛋白降解复合物的形成，减少β-catenin的蛋白泛素化，从而促进其蛋白的稳定性（图2）。重要的是，WNT信号小分子激动剂CHIR能够挽救ADNP缺失导致的神经诱导缺陷表型。 

　　  图2：ADNP与AXIN1-APC竞争性结合β-catenin的犰狳序列 

　　同时，通过构建adnp基因敲除的斑马鱼模型，孙玉华研究员团队进一步阐明，ADNP可能不是WNT信号通路的核心组分，而是时空或组织特异性地在神经组织中参与调控WNT信号通路（图3）。 

　　 图3：Adnp时空或组织特异性地调控WNT信号通路 

　　综上，该研究揭示了ADNP通过WNT/β-catenin信号通路，参与神经诱导和早期分化的分子机制，为解释ADNP突变导致神经发育缺陷相关疾病的发病机制提供了理论依据，对治疗相关疾病的药物研发提供了新思路。此项工作近日发表于Nature子刊Nature Communications上。水生所助理研究员孙晓云为该论文的第一作者，博士研究生彭喜霞和硕士研究生曹妤卿参加了该研究工作，孙玉华研究员为通讯作者。该研究得到国家重点研发项目干细胞专项、国家自然科学基金面上项目等的资助。