因鱼粉短缺，植物蛋白源替代已在水产饲料中广泛应用，但其含有的抗营养因子能够引发肠黏膜发生急性和慢性炎症，进而影响鱼类的生长。因而，食源性肠炎是水产养殖中常见的限制性因素。目前，在水产应用中还缺乏抗肠炎的针对性的药物。 

　　中国科学院水生生物研究所水体生物信息学学科组研究人员，基于前期已揭示的胆碱能抗炎通路可能在鱼类肠组织中发挥作用(Wu, et al., 2018)，选用了乙酰胆碱受体的激动剂—青藤碱（sinomenine）作为研发对象，添加入饲料进行抗肠炎添加剂的机理探索。在已发表的斑马鱼肠炎免疫评价体系的基础上(Li, et al., 2021)，采用斑马鱼豆粕诱导肠炎（Soybean Meal Induced Enteritis，SBMIE）模型，进行药效评价和胆碱能抗炎通路相关的分子机理探索。目前，已通过饲料添加盐酸青藤碱，采用免疫基因表达分析、免疫细胞成像、多组学分析（转录组和微生物组）等多个层面的方法，揭示了中药成分青藤碱的抗肠炎机理。 

　　基于前期已发表的加兰他敏缓解肠炎机理(Wu, et al., 2020)，推测胆碱能抗炎通路中α7nAchR的下游信号可能能更直接激活其抗炎作用。青藤碱在哺乳动物中为α7nAChR的典型激动剂，对鱼类可能具有抗炎作用。本研究中，利用斑马鱼食源性肠炎模型（SBMIE），对其进行了预防鱼类食源性肠炎的试验。日粮中添加盐酸青藤碱，可在病理水平上缓解肠道炎症，一方面改善了肠绒毛的形态；另一个方面，抑制炎性细胞因子的表达（如TNF-α和IL-1β），同时上调抗炎相关基因表达（如IL-10、IL-22、Foxp3a）。为了系统揭示青藤碱对食源性肠炎的缓解的分子机理，在斑马鱼SBMIE成鱼模型中进行了转录组学分析，结果提示其抗炎作用与淋巴细胞/白细胞活化、T细胞增殖的负调控，以及淋巴细胞迁移的调控有关。而从代谢通路来说，糖酵解和胰岛素信号通路参与了青藤碱所激活的α7nAchR介导的抗炎作用。进一步，在SBMIE幼鱼模型中分析了免疫细胞的反应，结果表明加入青藤碱可显著减轻由豆粕引起的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的炎性聚集。与此呼应的是，肠组织中CD4⁺或Foxp3⁺淋巴细胞在粘膜皱襞底部的比例较高，暗示调节性T细胞参与抗炎。此外，青藤碱组的16s rRNA基因测序结果显示，与肠炎相关的TM7、鞘氨醇单胞菌和志贺菌减少，而与糖代谢相关的醋酸杆菌增加。因此，本研究提示青藤碱可同时通过免疫和微生物水平的调节，对预防鱼类食源性肠炎来起效，并提出了其作用的假设机理，如下图： 

　　以上研究结果提示青藤碱在胆碱能抗炎通路中承担重要角色，能够显著改善鱼类因饲料引发的肠道炎症。本研究为开发绿色无公害的饲料添加剂提供了新的候选成分以及模式动物中的筛选方法，将有助于减少抗生素在水产养殖中的滥用。 

　　本研究是在吴南副研究员主持的国家自然科学基金面上项目(31872592)的资助下，由硕士研究生谢家元、黎明、赵旭阳等人共同完成，夏晓勤研究员和吴南副研究员为共同通讯作者。相关研究成果在Frontiers in Immunology杂志上发表（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766845/full），题为《Sinomenine hydrochloride ameliorates fish foodborne enteritis via α7nAchR mediated anti-inflammatory effect whilst altering microbiota composition》。 

　　参考文献： 

　　Li, M., et al., 2021. Establishing the foodborne-enteritis zebrafish model and imaging the involved immune cells’ response. Acta Hydrobiologica Sinica. https://doi.org/10.7541/2022.2021.104. 

　　Wu, N., et al., 2020. Anti-foodborne enteritis effect of galantamine potentially via acetylcholine anti-inflammatory pathway in fish. Fish Shellfish Immunol. 97, 204-215. https://doi.org/10.1016/j.fsi.2019.12.028. 

　　Wu, N., et al., 2018. Integrative transcriptomic and microRNAomic profiling reveals immune mechanism for the resilience to soybean meal stress in fish gut and liver. Front Physiol. 9, 1154. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01154.